КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭКСЕЛОНА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

И. В. Колыхалов, Н. Д. Селезнева, Я. Б. Калын, Г. А. Жариков, Н. М. Михайлова, А. Л. Брацун, С. И. Гаврилова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

В настоящее время наиболее разработанной гипотезой патогенеза болезни Альцгеймера (БА) является холинергическая. Экспериментальные данные, полученные более 20 лет назад, показали, что прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов приводит к дефициту нейромедиатора ацетилхолина, что на клиническом уровне сопровождается нарушениями памяти, утратой ориентации, изменениями личности и расстройствами поведения [3, 10]. С. Geula и М. Mesulam [4] показали, что при БА утрачивается от 30 до 95 % холинергических нейронов головного мозга, особенно в коре и гиппокампе. Для преодоления дефицита ацетилхолина используются различные терапевтические стратегии, с одной стороны, направленные на его восстановление, а с другой — на усиление центральной холинергической активности. Наиболее перспективным направлением в терапии болезни Альцгеймера считается использование ацетилхолинэстеразных (АХЭ) ингибиторов. Наиболее известный препарат из группы ингибиторов АХЭ — такрин. Однако несмотря на доказанную клиническую эффективность при БА его использование в клинической практике ограничено из-за гепатотоксических побочных эффектов [6,13].

Клинические исследования холинэстеразных ингибиторов второго поколения показали, что они являются более благоприятными как по клинической эффективности, так и по переносимости [11]. Представитель нового поколения ингибиторов АХЭ — экселон (ривастигмин). Экселон — псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа, имеющий селективное действие на ацетилхолинэстеразу в ЦНС, прошел успешно клинические испытания в США и нескольких европейских странах в двух больших мультицентровых (двойных слепых) исследованиях [2].

Цель настоящего исследования — оценить безопасность и клиническую эффективность препарата экселон у больных с вероятной болезнью Альцгеймера при легкой и умеренно выраженной деменции.

Исследование проводилось как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных, в т. ч. 7 мужчин и 23 женщины) с различными клиническими формами болезни Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского типа (ДАТ), в том числе, с сенильной деменцией альцгеймеровского типа (12 больных) и пресенильным типом болезни Альцгеймера (18 больных) Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, у 19 больных — стадии умеренной деменции (по критериям CDR [8]).

Средний возраст включенных в исследование больных составил 66,5+9,4 года и колебался в пределах от 50 до 88 лет.

Препарат назначался в дозе от 3 мг в сутки (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг в сутки (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 недель. Лечение начиналось с дозы 1,5 мг 2 раза в день, и при хорошей переносимости каждые две недели доза препарата повышалась на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал wash-out период продолжительностью 2 недели. Общая продолжительность лечения составила 26 недель.

Критерии включения в исследование были следующими: 1) женщины, не способные к деторождению (т. е. подвергнутые хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе) и мужчины не моложе 50 лет; 2) соответствие критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV [1]; 3) клинический диагноз «вероятной» болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA [7]; 4) оценка от 10 до 25 баллов по MMSE [5].

Из исследования исключались больные, имеющие:

1) иное выраженное, тяжелое или нестабильное заболевание, которое могло бы препятствовать проведению предусмотренных протоколом исследований, или могло бы изменять свое течение и таким образом приводить к ошибочной оценке клинического и психического статуса больного или особому риску для больного; 2) данные СТ или MRI, полученные в течение 2-х лет, предшествующих данному исследованию, которые подтверждают наличие процесса, отличного от болезни Альцгеймера и объясняющего деменцию у данного больного; 3) судорожные расстройства, адекватно не контролируемые соответствующей терапией; 4) язвенная болезнь в фазе обострения; 5) тяжелые и нестабильные сердечно-сосудистые заболевания; 6) острые или тяжелые астматические состояния; 7) известная повышенная фармакологическая чувствительность или гиперчувствительность к препаратам, сходным с экселоном, или к другим холинергическим фармакологическим препаратам (пилокарпин, бетанихол, такрин, велнакрин, физостигмин).

Клиническое исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Психометрическая оценка по шкале MMSE, по двум параметрам шкалы ADAS-cog. [12] и по шкале CGI [9] проводилась трижды — до начала терапии и после 12 и 26 недель приема препарата.

Результаты

К моменту завершения курса терапии больные, получавшие разные дозы препарата, распределялись следующим образом: по 3 мг в сутки получали 8 больных (26,7 %), по 6 мг в сутки получали 9 больных (30 %), по 9 мг в сутки -5 больных (16,6 %) и по 12 мг в сутки — 8 больных (26,7 %).

Оценка эффективности терапии в соответствии с общим клиническим впечатлением исследователя и лица, опекающего больного

Положительный эффект терапии отмечен у 27 включенных в исследование больных (в 90,0 % случаев), при этом у 15 больных (в 50,0 %) улучшение было значительным или умеренно выраженным, а у 12 больных (40,0 %) — минимальным. У 10,0 % (3 больных) изменений в состоянии не установлено (рис.1).

Улучшение состояния пациентов состояло в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Поведение больных становилось более организованным, у них отмечалась большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. Явное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдалось у 7 больных (в 23,3 % случаев).

Puс.1 Эффективность терапии по общему клиническому впечатлению исследователя и лица, опекающего больного

Оценка эффективности терапии по шкале MMSE

Как в общей группе больных, так и в группах больных с мягкой и с умеренной деменцией отмечено статистически достоверное улучшение состояния когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем (табл. 1, рис. 2).

Таблица 1. Оценка когнитивных функций по шкале MMSE через 12 и 26 недель терапии (по сравнению с исходным уровнем)

Группы больных Оценка	с мягкой деменцией	с умеренной деменцией	Общая группа
0 день	22,1±2,3	15,3±3,2	17,8±4,4
12 недель	24,8±2,4*	17,1±4,3*	19,9±5,3*
26 недель	25,6±З,1*	17,2±3,9*	20,4±5,1*

* различия достоверны (р<0,01) по сравнению с оценкой до начала терапии

Рис.2. Улучшение состояния когнитивных функций па шкале MMSE в процессе лечения экселоном

Оценка эффективности терапии по шкале ADAS-cog.

Достоверное улучшение запоминания 10 слов к окончанию 12-ой недели терапии по сравнению с исходным уровнем отмечено как в общей группе включенных в исследование больных, так и у больных с мягкой деменцией (табл. 2, рис. 3).

Таблица 2. Оценка по тесту шкалы ADAS cog. «Запоминание слов»

Группы больных Оценка	с мягкой деменцией	с умеренной деменцией	Общая группа
0 день	5,5±0,7	б,8±1,0	6,3±1Д
12 недель	4,9±1,0*	6, б±1,4	6,0±1,5*
26 недель	4,8±0,9*	6,8±1,3	6,0±1,6*

* различия достоверны (p<0,05) по сравнению с оценкой до начала терапии

Рис.3. Нарушение запоминания. 10 слов по тесту шкалы ADAS cog.

К окончанию терапии отмечено также улучшение способности называть предметы и пальцы рук (табл. 3, рис. 4), однако статистически достоверно улучшение этого показателя получено только в группе больных с мягкой деменцией.

Таблица 3. Оценка по тесту шкалы ADAS cog. «Называние предметов и пальцев рук»

Группы больных	с мягкой деменцией	с умеренной деменцией	Общая группа
0 день	1,4±1,2	4,8±2,8	3,2±2,7
12 недель	0,8±1,0	4,2±3,0	2,6±2,8
26 недель	0,7±1,1*	4,1±3,1	2,5±2,8

* различия достоверны (р<0,05) по сравнению с оценкой до начала терапии.

Рис. 4. Количество неправильных ответов при назывании предметов и пальцев рук по тесту шкалы ADAS cog

Нежелательные явления

В течение курса терапии серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Не было также ни одного случая прекращения терапии.

У наблюдавшихся 30 больных описано 33 нежелательных явления. Как правило, нежелательные явления выявлялись в периоде титрования дозы.

Наибольшая частота нежелательных явлений (табл. 4) приходилась на средний период титрования дозы (с 3 по 6 неделю терапии) — 23 нежелательных явления (69,7 %). В течение 3 и 4 недели терапии их было несколько меньше (10 нежелательных явлений) по сравнению с 5 и 6 неделями (13 нежелательных явления). В редких случаях нежелательные явления отмечены на других этапах лечения — 3 нежелательных явления (9,1 %) на 1 неделе терапии, 4(12,1 %)-на 7 и 8 неделях, 3 (9,1 %) — на 12 неделе и 1 — на 21 неделе.

Таблица 4. Количество нежелательных явлений в зависимости от периода терапии и дозы препарата

Период терапии	Количество Н/Я	Дозы	Число больных с Н/Я
1-я неделя	3	3 мг/сут	1
3-4 недели	10	6 мг/сут	10
5-6 недели	13	9 мг/сут	10
7-8 неделя	4	12 мг/сут	2
12-я неделя	3
21-я неделя	1

Наиболее часто неблагоприятные явления возникали при лечении препаратом экселон в дозе 9 мг/сут. (у 10 больных). У 9 больных они отмечены при применении 6 мг/сут. В 1-м случае нежелательные явления выявились при дозе 3 мг/сут. и в 2-х случаях — 12 мг/сут.

Наиболее частым нежелательным явлением было чувство тошноты — 22 из 33-х нежелательных явлений (66,7 %). В 5 случаях чувство тошноты было изолированным. В отдельных случаях оно сочеталось с другими гастроинтестинальными расстройствами, а также с ухудшением общего состояния (табл. 5).

Таблица 5. Характеристика нежелательные явлений в период титрования доз и основного курса лечения препаратом

Период титрования	Основной курс
Тошнота	Брадикардия (1)
Слабость	Тошнота и рвота (2)
Рвота
Неприятные ощущения в эпигастрии
Головная боль
Повышение АД
Диарея
Мышечные судороги

У 2-х пациентов, получавших максимальные дозы препарата 12 мг/сут., нежелательные явления повторились после завершения периода титрования дозы, в связи с чем терапевтическая доза была снижена до 9 мг/сут.; у одной больной при контрольном обследовании на 12 неделе обнаружена отрицательная динамика ЭКГ, в связи с чем доза препарата была снижена с 9 до 6 мг/сут.

Заключение

Как свидетельствуют результаты проведенного клинического исследования, препарат экселон является безопасным средством лечения больных болезнью Альцгеймера с мягкой и умеренно выраженной деменцией, о чем свидетельствует практическое отсутствие серьезных нежелательных явлений на протяжении 6-месячного курса терапии с применением максимально переносимых доз препарата (в диапазоне от 3 до 12 мг ежедневно). Легкие и нерезко выраженные нежелательные явления имели место преимущественно в периоде титрования доз препарата.

Клиническая эффективность 6-ти месячного курса лечения препаратом экселон установлена с помощью когнитивных шкал MMSE и ADAS-cog., а также на основании общего клинического впечатления исследователя и лица, опекающего больного.

Таким образом, учитывая приведенные выше данные, препарат экселон может быть рекомендован для медицинского применения как эффективное и безопасное средство для лечения болезни Альцгеймера (деменции альцгеймеровского типа) на этапе мягкой и умеренно выраженной деменции.

Литература:

1. American Psychiatric Associacion Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition. American Psychiatric Association: Washington DC, 1994.

2. Anand R., Gharabawi G. Clinical development of Exelon (ENA-713): the ADENA programme. J Drug Dev. Clin. Pract. 1996; 8:117-122.

3. Davies P., Maloney A. J. F. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimers disease. Lancet 1976; ii: 1403.

4. Geula С., Mesulam M. M. Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimers disease: In: BickK. L., KatzmanR., Terry R. D., eds. Alzheimer Disease. Raven Press Ltd, New York 1994; 263-291.

5. Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. Mini-Mental State. A practical method of grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psych. Research. 1974; 12: 189-198.

6. Knapp M. J., Knopman D. S., Solomon P. R. et al. A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimers disease. JAMA 1994; 271: 985-991.

7. McKhann G., Drachman D., Folstein M., et al. Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the NINCDS/ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimers Disease. Neurology 1984; 34: 939-944.

8. Morris J. C. The clinical dementia rating (CDR). Carrent version and scoring rules. Neurology 1993; 43:2412-2413.

9. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression. In: Guyo, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland., 1976, P. 217-222.

10. Perry E. К., Tomlinson В. Е., Blessed G. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia. Br. Med J 1978-2-1457-1459

11. Rogers S. L., Friedhoff L. T. and Donepezil Study Group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimers disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996; 7: 293-303.

12. Rosen W. C., Mohs K. C., Davis K. Z. A new rating scale for Alzheimers disease Am J. Psychiatry 1984; 141:1356-1364.

13. Watkins P. В., Zimmerman HJ, Knapp M. J. et al. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimers disease. JAMA 1994; 271: 992-998.